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ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA: L’ESPERIENZA DI 10 ANNI

pubblicata il 14 settembre 2011 
da 
Angioi A.
Dessì E. Murgia E.
Conti M.
Cao R.
Melis P.
Pili G.
Pani A

(Divisione di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Azienda Ospedaliera G. Brotzu, Cagliari IT)

Introduzione

La Metformina è la principale biguanide in uso ed è attualmente considerata di prima scelta nel trattamento dei pazienti sovrappeso affetti da Diabete Mellito di tipo 2. E’ un farmaco sicuro e maneggevole, diminuisce l’insulino-resistenza, riduce la gluconeogenesi, favorisce l’uptake cellulare del glucosio ed ha importanti effetti pleiotropici. Tuttavia non manca di gravi effetti collaterali. Negli ultimi dieci anni abbiamo osservato nella nostra degenza un sensibile aumento dell’incidenza di MALA. Per tali motivi abbiamo effettuato un’analisi retrospettiva dei pazienti affetti da Diabete di tipo 2, non insulino-trattati, ricoverati presso la Divisione di Nefrologia, Dialisi e Trapianto dell’Azienda Ospedaliera G. Brotzu di Cagliari, IT, con diagnosi di MALA dal gennaio 2001 al febbraio 2011, per valutare il quadro clinico, l’approccio terapeutico e la prognosi a breve e medio termine.

Metodi

Abbiamo condotto un’indagine retrospettiva sui pazienti affetti da MALA ed insufficienza renale ricoverati presso la nostra Divisione dal gennaio 2001 fino a febbraio 2011. I criteri di inclusione prevedevano: diagnosi di Diabete Mellito di tipo 2; somministrazione di Metformina antecedente allo sviluppo dell’acidosi lattica; acidosi metabolica, definita dalla riduzione del pH ematico (< 7.35) o del bicarbonato sierico (< 22 mmol/L); acidosi lattica (> 5 mmol/L); previa esclusione della chetoacidosi diabetica. Abbiamo selezionato 14 pazienti, 7 maschi e 7 femmine, di età media di 67 anni (figura 3). Abbiamo diviso i fattori precipitanti in acuti (eventi che precedono la genesi dell’acidosi lattica <72) e cronici. Successivamente abbiamo calcolato uno score (+1 per ogni comorbidità, in cui le riacutizzazioni sono contate come singolo punteggio) per studiare l’andamento clinico (figura 5). E’ stata quindi studiata la sopravvivenza a breve e medio termine (190 ore dall’ingresso) secondo la curva di Kaplan Meier, il quadro clinico, l’approccio terapeutico e la prognosi dei pazienti.

Risultati

La totalità dei pazienti giunti alla nostra osservazione presentava un quadro di insufficienza renale acuta o cronica riacutizzata. Le cause sottostanti alla perdita della funzionalità renale sono state attribuite per il 64% a disidratazione secondaria a gastroenteriti o enteriti. Nel 29% dei casi la sintomatologia gastroenterica si accompagnava a rialzo degli indici di flogosi ed iperpiressia. Il restante 7% dei casi ha presentato una tossicità acuta secondaria a somministrazione di MdC iodato. La distribuzione degli eventi si è attestata principalmente nei mesi invernali (Gennaio – Febbraio - Marzo), attribuibile ad infezioni batteriche o virali influenzali e parainfluenzali (figura 2).

I pazienti all’ingresso in reparto erano affetti da ipertensione arteriosa nel 57% dei casi, nel 42% è stata documentata un’infezione in atto, il 21% possedeva una diagnosi recente di neoplasia (non estesa a tal punto da causare per se acidosi lattica) ed il 14% era anemico. Il 14% ha presentato all’ingresso insufficienza respiratoria acuta, nella metà dei casi secondaria a BPCO riacutizzata; in un solo caso l’acidosi lattica si è accompagnata a scompenso cardiaco. Il 78.6% dei pazienti era anurico.

All’ingresso i dati laboratoristici evidenziavano elevata creatinina sierica (mediana: 8.4 mg/dl), iperpotassiemia (mediana: 6.03 mEq/L), ridotti valori di pH (mediana: 7.142) ed elevati valori di lattati ematici (mediana: 6.035 mEq/L). L’emogasanalisi ha rilevato inoltre valori molto elevati di pO2 venosa (mediana: 71.6 mmol/L). La PCR risultava elevata in quasi tutti i pazienti, in media 12.15 mg/dl (figura 4).

Il 29% dei pazienti è deceduto entro le 24 ore (figura 1), dopo il primo trattamento emodialitico d’urgenza. La metà dei pazienti deceduti possedeva uno score di rischio medio-alto (punteggio: 2-3), l’altra metà basso (score: 1).

Discussione e Conclusioni

Dai nostri dati emerge un’alta mortalità (29%, vedi figura 1) nelle prime 24 ore dall’ingresso in reparto. La mortalità è inferiore al 45% riportato in letteratura da Lalau et al, probabilmente per via dei più bassi livelli di lattato nei nostri pazienti. La sepsi e l’ipertensione arteriosa si sono dimostrate essere le principali comorbidità, raramente abbiamo osservato quadri associati a scompenso cardiaco (figure 3 e 5). La metà dei decessi sono stati innescati da un’insufficienza renale acuta senza comorbidità o storia di malattia renale cronica (score: 1), motivo per cui è necessario istruire anche il paziente diabetico a basso rischio di MALA (score 1).

Dopo i primi 3 giorni la funzione renale è rapidamente migliorata, consentendo lo svezzamento dal trattamento emodialitico (1.7 trattamenti per paziente per una media di 8 – 12 ore complessive). All’atto della dimissione, il 40% dei pazienti presentava un completo recupero della funzione renale (GFR medio alla dimissione: 50 ml/min), e normali valori di lattati e acido/base.

L’incidenza media in 10 anni di osservazione sembrerebbe essere in linea con quanto segnalato in letteratura (5-9 casi x 100.000 pazienti trattati), ma una forte ascesa del fenomeno è stato avvertito negli ultimi 4 anni, presumibilmente dovuto alla rinnovata fiducia verso questo farmaco rispetto al passato (figura 6).

Raccomandiamo quindi la sospensione della Metformina a favore dell’insulina nei pazienti diabetici con GFR inferiore a 30 ml/min/1.73 m2. Più incerto è l’approccio nei diabetici con filtrati glomerulari compresi tra 30 e 60 ml/min/1.73 m2. A nostro avviso la Metformina può essere prescritta previa istruzione del paziente sugli effetti collaterali, sulle cause che potrebbero portare ad un improvviso declino della funzione renale e sui primi sintomi di tossicità. Oltretutto, prima di indagini strumentali con mezzo di contrasto iodato, consigliamo la sospensione della Metformina da 24-48 ore prima fino a 48 ore dopo l’esame. La terapia con Metformina va oltremodo ridiscussa se il paziente è affetto da malattie acute o croniche in grado di provocare ipossia tissutale ed accenuare la produzione di lattati (insufficienza cardiaca, respiratoria, epatica, intossicazione da alcol etilico, shock, recente IMA). In questi casi il GFR soglia da noi consigliato è 60 ml/min/1.73m2. È oltremodo controindicata durante l’allattamento.

L’emodialisi con bicarbonato è raccomandata per contrastare l’acidosi e ridurre la concentrazione di Metformina e di lattati. Rimane comunque prioritario agire sul meccanismo scatenante, perché la sola emodialisi può non essere sufficiente, specie nei casi da accumulo massivo (tentati suicidi).

Bibliografia

  1. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65. Erratum in: Lancet1998 Nov 7;352(9139):1558. PubMed PMID: 9742977.
  2. Evans JM, Ogston SA, Emslie-Smith A, Morris AD. Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia 2006; 49:930–6.
  3. Chang CT, Chen YC, Fang JT, Huang CC. Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol. 2002 Jul-Aug;15(4):398-402. Review. PubMed PMID: 12243370.
  4. Heaney D, Majid A, Junor B. Bicarbonate haemodialysis as a treatment of metformin overdose. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1046–1047.
  5. Ulf Panzer, Stefan Kluge, Georg Kreymann, and Gunter Wolf. Combination of intermittent haemodialysis and high-volume continuous haemofiltration for the treatment of severe metformin-induced lactic acidosis Nephrol. Dial. Transplant. (2004) 19(8): 2157-2158
Parole chiave: Acidosi, Acidosi Lattica, Acidosi Lattica da Metformina, Dialisi, Metformina
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    ACIDOSI LATTICA DA METFORMINA: L’ESPERIENZA DI 10 ANNI



    inserita il 22 luglio 2011
    da Capo Redattore , Tesi spa (CN)
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